Antimicrobianos Anfotericina B - Lipossomal


Espectro de ação

Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Candida albicans, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida krusei, cândida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus, Dematiaceous molds, Fusarium sp, Mucormycosis, Trichosporon sp, Blastomyces, Coccidioides, Histoplasma, Sporothrix.

Tratamento de pacientes com infecções por espécies de aspergillus, candida, e/ou cryptococcus refratárias à anfotericina B desoxicolato, ou em pacientes infectados pelo HIV; tratamento da Leishmaniose visceral.

Dose em adulto

Pré-medicação: Reações imediatas à infusão (não anafiláticas): 30 a 60 minutos antes da administração de anfotericina lipossomal pré-medicar com um anti-inflamatório não esteroidal + difenidramina ou acetaminofeno com difenidramina ou hidrocortisona. Se o paciente apresentar rigidez durante a infusão, pode ser administrado meperidina.
 

Dose de faixa usual: IV: 3 a 6 mg/kg/dia
 

Indicações específicas: IV
 

Aspergillus (infecção sistêmica) (off-label): 3 a 5 mg/kg/dia; doses até 7.5 mg/kg/dia tem sido recomendadas para infecções do SNC. Duração mínima do tratamento de 6 a 12 semanas e depende do sítio da infecção, extensão da doença e nível/duração de imunossupressão. Guidelines recomendam o uso de anfotericina lipossomal apenas quando tiazóis, especificamente voriconazol, estão contraindicados ou não são tolerados.
 

Aspergillus, terapia empírica (dose off-label): 3 mg/kg/dia. Guidelines recomendam formulações lipídicas de anfotericina apenas quando tiazóis, especificamente voriconazol, estão contraindicados ou não são tolerados.
 

Candidiase:

  • Candidemia (em pacientes não neutropênicos): 3 a 5 mg/kg/dia; pode ser substituído por fluconazol (usualmente após 5 a 7 dias) em pacientes clinicamente estáveis, com isolamento de microrganimos sensíveis ou culturas de repetição negativas. A duração total da terapia antifúngica é de pelo menos 2 semanas após eliminação da Candida da corrente sanguínea e resolução de sintomas associados.
  • Candidemia (pacientes neutropênicos): 3 a 5 mg/kg/dia; pode ser substituído por fluconazol (usualmente após 5 a 7 dias) em pacientes clinicamente estáveis, com isolamento de microrganimos sensíveis ou culturas de repetição negativas. A duração total da terapia antifúngica é de pelo menos 2 semanas após eliminação da Candida da corrente sanguínea e resolução de sintomas associados.
  • Sistema nervoso central (ex.: meningite): 5 mg/kg/dia, descalonar para fluconazol após reposta inicial ao tratamento.
  • Infecção crônica disseminada (hepatoesplênica): 3 a 5 mg/kg/dia; após várias semanas, realizar transição para fluconazol oral em pacientes clinicamente estáveis.
  • Terapia empírica, suspeita de candidíase invasiva (pacientes não neutropênicos, sob cuidados intensivos): 3 a 5 mg/kg/dia; tratamento deve continuar por 14 dias em pacientes com melhora clínica. Considerar descontinuar após 4 a 5 dias em pacientes sem resposta clínica.  
  • Endocardite (nativa ou valva protética) ou dispositivos cardíacos infectados (ex.: marcapasso): 3 a 5 mg/kg/dia; para endocardite de valva protética, terapia deve continuar por pelo menos 6 semanas após substituição da valva (durações mais longas em pacientes com abscessos ou outras complicações); para pacientes com dispositivos cardíacos implantáveis, terapia deve continuar por 4 a 6 semanas após a cirurgia. Pode ser substituído por fluconazol em pacientes clinicamente estáveis com isolados susceptíveis ao fluconazol ou nos quais a Candida tenha sido eliminada da corrente sanguínea; supressão crônica com fluconazol pode ser necessária (ex.: valva protética, substituir a valva assim que possível).
  • Endoftalmite causada por isolados resistentes ao fluconazol ou voriconazol: 3 a 5 mg/kg/dia por pelo menos 4 – 6 semanas até que os exames indiquem resolução.
  • Doença esofágica refratária: 3 mg/kg/dia. Transição para um antifúngico oral assim que o paciente tolerar a ingestão oral se a suscetibilidade permitir; a duração total do antifúngico é de 14 a 28 dias
  • Candidíase intra-abdominal: 3 a 5 g/kg/dia; duração da terapia determinada pela resposta clínica e controle da fonte.
  • Osteomielite ou artrite séptica devido a Candida: 3 a 5 mg/kg/dia; continuar por pelo menos duas semanas, seguido por fluconazol por pelo menos 4 semanas (artrite séptica) ou por 6 a 12 meses (osteomielite).
  • Tromboflebite supurativa: 3 a 5 mg/kg/dia, continuar por pelo menos 2 semanas após a candidemia ser eliminada; considerar transição para fluconazol em pacientes clinicamente estáveis com isolados sensíveis que tenham respondido à terapia inicial.
     

Coccidioidomicose em pacientes HIV – positivo: Infecções severas (não em sistema nervoso central): 3 a 5 mg/kg/dia até melhora clínica, então iniciar terapia com triazol (ex.: fluconazol ou itraconazol).
 

Criptococose:

  • Criptococose disseminada (não em sistema nervoso central ou doença pulmonar severa); terapia de indução: 3 a 4 mg/kg/dia com flucitosina (preferencial) ou fluconazol, ou sem agente concomitante, por 2 semanas, seguida de consolidação e terapia de manutenção com fluconazol.
  • Meningite; terapia de indução: 3 a 4 mg/kg/dia com flucitosina (preferencial) ou fluconazol, ou sem um agente concomitante, por 2 semanas; doses de até 6 mg/kg/dose foram relatadas para o tratamento de meningoencefalite e podem ser consideradas para falha no tratamento ou doença com alta carga fúngica. A terapia de indução é seguida pela terapia de consolidação e manutenção com fluconazol.
  • Sinusite fúngica: Dados limitados em pacientes imunossuprimidos demonstraram eficácia dentro de 3 a 10 mg/kg/dia. Um antifúngico azólico é recomendado se o agente causal for Aspergillus spp ou Pseudallescheria boydii (Scedosporium sp).
     

Histoplasmose:

  • Doença pulmonar aguda, moderadamente severa a severa: Terapia de indução: 3 a 5 mg/kg/dia por 1 a 2 semanas, seguida de terapia de manutenção com itraconazol.
  • Doença disseminada, moderadamente severa a severa: Terapia de indução: 3 mg/kg/dia por 1 a 2 semanas, seguido por itraconazol como terapia de manutenção. (Pacientes com HIV: 3 mg/kg/dia por pelo menos 2 semanas; seguido por itraconazol como terapia de manutenção).
  • Histoplasma meningitis: Terapia de indução: 5 mg/kg/dia por 4 a 6 semanas, seguido por itraconazol oral para terapia de manutenção.
     

Leishmaniose cutânea:

  • Pacientes sem HIV: 3 mg/kg/dia nos dias 1 a 5, e novamente no dia 10 ou de dias 1 a 7. Dose total administrada deve ser de 18 a 21 mg/kg.
  • Pacientes com HIV: 2 a 4 mg/kg/dia por 10 dias ou no seguinte esquema: 4 mg/kg nos dias 1 a 5, e após nos dias 10, 17, 24, 31, 38. A dose total administrada deve ser de 20 a 60 mg/kg.
     

Leishmaniose (mucosa):

  • Pacientes sem HIV: 3 mg/kg/dia por umdose total cumulativa administrada de 20 a 60 mg/kg
  • Pacientes com HIV: 2 a 4 mg/kg/dia por 10 dias ou esquema interrompido (por exemplo, 4 mg/kg nos dias 1 a 5 e depois nos dias 10, 17, 24, 31, 38). A dose total administrada deve ser de 20 a 60 mg/kg
     

Leishmaniose (visceral):

  • Imunocompetente: 3 mg/kg/dia nos dia 1 a 5, e 3 mg/kg/dia nos dias 14 a 21; um curso repetido pode ser administrado em pacientes que não atingirem eliminação do parasita.
  • Imunocomprometido e pacientes com HIV: 2 a 4 mg/kg/dia ou esquema interrompido (por exemplo, 4 mg/kg nos dias 1 a 5 e depois nos dias 10, 17, 24, 31 e 38). Dose total administrada: 20 a 60 mg/kg.
  • Leishmaniose (visceral) em pacientes HIV positivo:
  1. Tratamento: 2 a 4 mg/kg/dia ou no seguinte esquema: 4 mg/kg nos dias 1 a 5, e após nos dias 10, 17, 24, 31 e 38. Dose total administrada 20 a 60 mg/kg.
  2. Tratamento, terapia combinada (para pacientes com HIV e leishmaniose visceral adquirida na África Oriental ou Sudeste Asiático): 5 mg/kg nos dias 1, 3, 5, 7, 9 e 11 (dose total administrada: 30 mg/kg) em combinação com miltefosina.
  3. Terapia crônica de manutenção (para pacientes com uma contagem de CD4 <200 células/mm3): 4 mg/kg a cada 2 a 4 semanas.
     

Meningite (secundária a produtos esteróides contaminados (por exemplo: Exserohilum rostratum), grave ou em pacientes que não melhoram com monoterapia com voriconazol: 5 a 6 mg/kg/dia em combinação com voriconazol por ≥ 3 meses; uma dose maior (7,5 mg/kg/dia) pode ser considerada em pacientes que não apresentam melhora.
 

Mucormicose: 5 a 10 mg/kg/dia (10 mg/kg/dia recomendado para pacientes com doença do SNC ou receptores de transplante de órgãos sólidos. A duração do tratamento é tipicamente de semanas a meses, dependendo da resposta e da imunossupressão do hospedeiro).
 

Infecção osteoarticular (secundária a produtos esteróides contaminados (por exemplo, Exserohilum rostratum), grave ou em pacientes com instabilidade clínica: 5 mg/kg/dia em combinação com voriconazol por ≥3 meses.
 

Talaromicose (anteriormente Penicilinose) em pacientes com HIV: 3 a 5 mg/kg/dia por 2 semanas, seguido de itraconazol oral por 10 semanas, seguido de terapia de manutenção crônica

Efeitos adversos mais freqüentes

>10%:

Cardiovasculares: dor torácica (8% a 12%), edema (12% a 14%), hipertensão (8% a 20%), hipotensão (7% a 14%), edema periférico (15%), taquicardia (9% para 19%)
 

Dermatológicas: Rash cutâneo (5 a 25%), prurido (11%)
 

Endócrinas e metabólicas: Hiperglicemia (8% a 23%), hipervolemia (8% a 12%), hipocalcemia (5% a 18%), hipocalemia (31 % a 51%), hipomagnesemia (15% a 49%), hiponatremia (9% a 12%)
 

Gastrintestinais: Dor abdominal (7% a 20%), anorexia (10% a 14%), constipação (15%), diarreia (11% a 30%), náusea (16% a 40%), vômito (11% a 32%)
 

Geniturinário: Hematúria (14%)
 

Hematológicos: Anemia (27% a 48%), leucopenia (15% a 17%), trombocitopenia (6% a 13%)
 

Hepáticas: Hiperbilirrubinemia (9% a 18%), aumento da alanina aminotransferase sérica (15%), aumento da fosfatase alcalina sérica (7% a 22%), aumento da aspartato aminotransferase sérica (13%)
 

Hipersensibilidade: Reação relacionada à infusão (≤24%)
 

Local: Flebite localizada (9% a 11%)
 

Neuromusculares e esqueléticas: Dor nas costas (12%)
 

Renais:  Aumento do nitrogênio ureico no sangue (7% a 21%), aumento da creatinina sérica (14% a 47%), nefrotoxicidade (19%)
 

Respiratórios:  Tosse (2% a 18%), dispneia (18% a 23%), epistaxe (9% a 15%), derrame pleural (13%), rinite (11%).

 

SNC: Ansiedade (7% a 14%), astenia (6% a 13%), calafrios (≤48%), confusão (9% a 13%), dor de cabeça (9% a 20%), insônia (17% a 22%), dor (14%), calafrios (≤48%).

Farmacologia

Liga-se ao ergosterol, alterando a permeabilidade da membrana celular em fungos suscetíveis e causando extravasamento dos componentes celulares com subseqüente morte celular. O mecanismo proposto sugere que a anfotericina causa estimulação dependente da oxidação de macrófagos (Lyman, 1992). 

Ajuste de dose

Insuficiência Renal: Adultos 

Não há recomendação de ajuste de dose de acordo com a bula do fabricante.

Doença renal terminal ou hemodiálise intermitente: Pobremente dialisável, não necessário ajuste de dose. Administrar após hemodiálise em dias de diálise.  
 

Insuficiência Hepática: Adultos

Não há recomendação de ajuste de dose de acordo com a bula do fabricante.